What’s a Sponsor to Do?: The Curious Case of “Disputes” Over Phase 3 Study Design

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जोसेफिन एम। टोरेंटे द्वारा -

अंत-चरण 2 (ईओपी 2), हमारे विचार में, दवा विकास में सबसे महत्वपूर्ण क्षणों में से एक है। यह वह क्षण है जिस पर एक दवा प्रायोजक का चयन करता है, और एफडीए समझौते को देखता है, इसके महत्वपूर्ण चरण 3 अध्ययन पैरामीटर: कुछ नाम देने के लिए खुराक, योग्यता मानदंड और एंडपॉइंट्स। इन डिज़ाइन घटकों को चुनने में त्रुटियों या गलतियों को असफल चरण 3 अध्ययनों के बहुत महंगे कब्रिस्तान में एक सुरक्षित और प्रभावी दवा भेज सकते हैं।

तो, ईओपी 2 में और बाद के इंटरैक्शन में एक प्रायोजक क्या है, यह एक महत्वपूर्ण पैरामीटर पर एफडीए समीक्षा प्रभाग के साथ समझौते तक नहीं पहुंच सकता है; आइए प्राथमिक समापन बिंदु कहें? कार्यालय स्तर पर निर्णय लाने के लिए एक औपचारिक विवाद समाधान जमा करें, आप कहते हैं? जबकि चरण 3 पर लाखों डॉलर खर्च करने से पहले एक उचित दृष्टिकोण की तरह लगता है, यह विकल्प प्रायोजकों के लिए उपलब्ध नहीं है। आप 2015 में देखते हैं, एफडीए ने अपने 15 साल के पुराने एफडीआरआर मार्गदर्शन दस्तावेज को एफडीआरआर प्रक्रिया (यानी "से ईओपी 2 असहमति को बाहर करने के लिए संशोधित किया है, जो मीटिंग मिनटों में सूचित सलाह दी जाती है और अन्य पत्राचार सीडर या सीबीआर द्वारा ली गई नियामक कार्रवाई नहीं होती है; इसलिए, यह एक प्रायोजक द्वारा औपचारिक विवाद समाधान अनुरोध (एफडीआरआर) के लिए उपयुक्त विषय नहीं होगा। ")।

इस तरह से एफडीआरआर के दायरे को सीमित करने में, एजेंसी ने खुद को सांत्वना दी कि मिनटों और सलाह पत्र (भले ही कितना दृढ़ता से शब्द कहा गया) केवल "सिफारिशों और / या प्रायोजक को सलाह दी गई" और, इस तरह, "[ एस] पोंसर ऐसी सिफारिशों और / या सलाह से बंधे नहीं हैं। " बेशक, यह सच है - कम से कम एक तकनीकी मामले के रूप में। व्यावहारिक सत्य, हालांकि, चरण 3 डिजाइन के लिए विभाजन की सिफारिशों का पालन करने में विफलता इस कार्यक्रम को विफलता के महत्वपूर्ण जोखिम पर रखती है, भले ही चरण 3 अध्ययन सफल हो। हम आपको एफडीए एडवाइजरी कमेटी ब्रीफिंग दस्तावेजों के अनगिनत संदर्भों को छोड़ देंगे जिसमें एक समीक्षा प्रभाग अपने पुराने मिनटों या सलाह का उद्धरण देता है, जो पुनर्मूल्यांकन आवेदक की ओर एक आरोपीय उंगली को इंगित करता है, जिसने उस सलाह का पालन नहीं किया था। यह कहने के लिए पर्याप्त है कि एक चरण 3 कार्यक्रम जो एफडीए सलाह को रीबफ करता है वह एक चरण 3 कार्यक्रम है जो पेरिल से भरा हुआ है - जो आश्चर्यजनक रूप से नहीं, एक चरण 3 कार्यक्रम है जो निवेशकों को निधि नहीं देगा।

हम 2015 के परिवर्तन द्वारा एफडीआरआर मार्गदर्शन में बनाए गए परिस्थिति से इतने चिंतित थे कि हमने इस मुद्दे को एक टिप्पणी में डॉकेट में उठाया। वहां, हमने एक काल्पनिक परीक्षण का मामला प्रदान किया जिसमें एफडीए मीटिंग मिनट प्रस्तावित चरण 3 अध्ययन समापन बिंदु के साथ विभाजन की असहमति को सटीक रूप से व्यक्त करते हैं: "नहीं, हम सहमत नहीं हैं। प्रभावशीलता के पर्याप्त सबूत प्रदान करने के लिए, हम दृढ़ता से अनुशंसा करते हैं कि आप प्लेसबो पर सुधार प्रदर्शित करें [एफडीए-पसंदीदा एंडपॉइंट डालें]। " हमारे हाइपो में (जो, कई ग्राहकों के लिए, वास्तविकता को दर्शाता है) विभाजन के साथ आगे की चर्चाओं से पता चलता है कि असहमति को हल नहीं किया जा सकता है। अपील करने में असमर्थ, प्रायोजक एफडीए के बजाय अपने पसंदीदा एंडपॉइंट का उपयोग करके चरण 3 का आयोजन करता है और वे अध्ययन चिकित्सकीय और सांख्यिकीय रूप से सफल होते हैं। हमने देखा

प्रायोजक पहले से ही नोटिस पर है कि समीक्षा प्रभाग इन अध्ययनों को प्रभावकारिता प्रदर्शित करने के लिए पर्याप्त नहीं मानता है। यह एक पूर्व-एनडीए मीटिंग का अनुरोध करेगा जिस पर विभाजन अपने दृश्य को आराम देने और ईओपी 2 मिनट पर वापस आ सकता है कि प्रायोजक पिछली सलाह का पालन करने में विफल रहा है। प्रायोजक, अभी भी एफडीआर प्रक्रिया का लाभ उठाने में असमर्थ है, उन्हें मार्केटिंग एप्लिकेशन तैयार करने और जमा करने के लिए आवश्यक संसाधनों को खर्च करना होगा, और $ 2,000,000 से अधिक उपयोगकर्ता शुल्क का भुगतान करना होगा। एफडीए फ़ाइल (आरटीएफ) पत्र से इनकार कर सकता है, जो इसे पुन: स्थापित करेगा कि समापन बिंदु उचित नहीं है। चूंकि एफडीआरआर प्रक्रिया आरटीएफ कार्यों के लिए उपलब्ध नहीं है, इसलिए प्रायोजक को विरोध में फाइल करना होगा। चाहे आवेदन स्वेच्छा से एफडीए द्वारा दायर किया गया हो या विरोध प्रदर्शन पर दायर किया जाए, प्रायोजक को 10 अतिरिक्त महीनों का इंतजार करना चाहिए, और एक सलाहकार समिति की संभावना का सामना करना चाहिए जो कम से कम एक पूर्ण प्रतिक्रिया पत्र (सीआरएल) प्राप्त करने से पहले महत्वपूर्ण अतिरिक्त संसाधनों का उपभोग करेगा चौथी बार जब अंतराल अनुचित था। एक अपील अभी भी उपलब्ध नहीं है। प्रायोजक को इसके बजाय अनुरोध के साथ अनुरोध करना चाहिए और उस विभाजन के साथ एक और बैठक में भाग लेना चाहिए, जिसमें पांचवें बार के लिए कहा जाएगा (समीक्षा प्रभाग द्वारा कुछ वारंट हताशा के साथ) कि समापन बिंदु उचित नहीं है। केवल इस बिंदु पर, विभाजन के साथ मूल असहमति के तीन से चार साल बाद, 2015 के मसौदे मार्गदर्शन के तहत प्रायोजक अपील कर सकते हैं। यदि अपील यह निर्धारित करने में सफल है कि वैकल्पिक एंडपॉइंट उपयुक्त है, तो प्रायोजक को एनडीए रिजबॉमिशन इकट्ठा करना होगा और एक और छह महीने की समीक्षा घड़ी से गुजरना होगा।

ठीक है, हमारी टिप्पणी के बावजूद, एफडीए ने मार्गदर्शन को अपरिवर्तित को अंतिम रूप देने का फैसला किया और चूंकि उस पल ने ईओपी 2 पर उत्पन्न विवादों की औपचारिक अपील के अनुरोधों से इनकार कर दिया है।

लेकिन हम आज इस 5+ वर्ष के इतिहास को क्यों रीकाश कर रहे हैं? भाग में, यह हो सकता हैहमारे अहंकार को चोट लगी है या जब हम एक संभावित ग्राहक हमें एक असफल अध्ययन के साथ पहुंचते हैं, तो हम सही होने के लिए तत्पर हैं कि यह सफल रहेगा कि यह ईओपी 2 में एक विशेष डिजाइन तत्व के बारे में एफडीए को मनाने में सक्षम था, लेकिन ज्यादातर, ऐसा इसलिए है क्योंकि हमारे पास है एक बहुत ही महत्वपूर्ण छेड़छाड़ की पहचान की। एक loophole इतना बड़ा है कि हमें यकीन नहीं है कि हम इसे क्यों नहीं देखा। आप देखते हैं, अपील करने योग्य क्या है एक विशेष प्रोटोकॉल मूल्यांकन (एसपीए) कोई समझौता पत्र नहीं है। और जबकि पारंपरिक ज्ञान का कहना है कि एक स्पा जमा करने की सबसे अधिक संभावना है यदि अध्ययन डिजाइन की पर्याप्तता पर एफडीए के साथ सहमति प्राप्त करना संभव है, जो कहने के लिए कि कोई ऐसी कमी की पुष्टि करने के लिए एक स्पा अनुरोध जमा नहीं कर सकता है सहमति, जिससे एफडीआरआर का मार्ग खुलता है।

सच्चाई यह है कि, हम यह मानना ​​जारी रखते हैं कि चरण 3 अध्ययन डिजाइन मुद्दों के औपचारिक विवादों की अनुमति देने के लिए एफडीआरआर मार्गदर्शन को बदलकर उपन्यास उपचार के कुशल विकास को सर्वोत्तम रूप से सेवा दी जाएगी। चूंकि इस बिंदु पर ऐसा प्रतीत नहीं होता है, ईओपी 2 में चरण 3 अध्ययन डिजाइन पर डिवीजन-स्तरीय असहमति का सामना करने वाले प्रायोजकों को इस बात पर विचार करना चाहिए कि चरण 3 शुरू करने से पहले स्पा और एफडीआरआर प्रक्रियाओं के लिए आवश्यक समय और संसाधनों का निवेश करना चाहिए। जबकि इससे देरी हो सकती है चरण 3 दीक्षा 4-5 महीने तक, यह अंतिम दवा अनुमोदन के लिए समय (या संभव हो) तेज़ी से हो सकती है।

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